Derek Sheperd [Patrick Dempsey]

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Derek Sheperd est considéré comme le meilleur neurochirurugien des Etats-Unis, voire même du monde entier. Tout d'abord élève élève de Richard Webber, il s'est installé à son propre compte à New York avec son meilleur ami, Mark Sloane. Mais, lorsqu'il découvre que son meilleur ami couche avec sa femme, Addison, il décide de prendre le post de titulaire en neuro au Seattle Grace. Il vient en réalité pour obtenir la place de chef de Richard.C'est alors qu'il rencontre Meredith Grey, une jeune interne très prometteuse dont il va tomber amoureux. Malheureusement pour eux, Addison revient dans l'espoir de récupérer son mari. C'est là que commence leur compliquée relation nommée "sex and moqueries".